| Titre : | Methodological developments for the non-targeted characterization of the human internal chemical exposome in epidemiological studies : Optimizing and implementing a high-throughput workflow for the identification of new biomarkers of exposure in blood plasma and serum samples |
| Auteurs : | Jade Chaker ; Arthur David, dir. |
| Type de document : | Thèse |
| Année de publication : | 2022/06/01 |
| Description : | 292p. / fig. |
| Langues: | Anglais |
| Mots-clés : | Exposome ; Risque environnemental ; Facteur risque ; Epidémiologie ; Doctorat ; France |
| Résumé : | L’exposition chronique à des mélanges complexes de contaminants chimiques (xénobiotiques) est suspectée de contribuer à la survenue de certaines maladies chroniques. Encouragées par le développement de la spectrométrie de masse à haute résolution (SMHR) et l’émergence du concept d’exposome, des méthodes analytiques non-ciblées commencent à voir le jour pour caractériser l’exposition humaine aux xénobiotiques sans a priori. Ces méthodes innovantes pourraient ainsi permettre un changement d’échelle pour identifier de nouveaux facteurs de risque chimiques dans des études épidémiologiques. Ces approches présentent néanmoins plusieurs verrous, en lien, entre autres, avec la présence des contaminants à l’état de trace dans des matrices biologiques. Une optimisation de chaque étape analytique (préparation d’échantillon) et bio-informatique (prétraitement des données, annotation) est donc indispensable pour surmonter ces limites. L’objectif principal de ce travail est d’implémenter un workflow non-ciblé applicable aux études épidémiologiques pour apporter une solution opérationnelle à la caractérisation de l’exposome chimique interne à large échelle. Les développements effectués ont permis de proposer un workflow de préparation d’échantillon simple à mettre en œuvre et s’appuyant sur deux méthodes complémentaires pour élargir significativement l’espace chimique visible (jusqu’à 80% de marqueurs spécifiques à une méthode). L’optimisation de logiciels de prétraitement des données, réalisée pour la première fois dans un contexte exposomique, a permis de démontrer la nécessité d’ajuster certains paramètres pour assurer la détection des xénobiotiques à l’état de trace. Le développement d’un logiciel pour automatiser les approches de profilage de suspects avec des prédicteurs MS1, ainsi que le développement d’indices de confiance a permis de prioriser les marqueurs pertinents pour la curation manuelle. Une application à large échelle sur 125 échantillons de sérum de la cohorte Pélagie a permis de démontrer la robustesse et la sensibilité de ce nouveau workflow, ainsi que d’enrichir l’exposome chimique documenté avec la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs d’exposition. |
| Diplôme : | Thèse soutenue à l'Ehesp |
| Spécialité de la thèse : | Santé publique |
| Plan de classement simplifié : | Thèses soutenues à l'Ehesp |
| En ligne : | https://documentation.ehesp.fr/theses/ChakerJade.pdf |
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