Résumé :
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[BDSP. Notice produite par INIST-CNRS kR0xnEG7. Diffusion soumise à autorisation]. Pour la plupart des effets toxiques, il est communément admis qu'une dose sans effet adverse pouvait être déterminée à partir de données expérimentales et utilisée, après ajout de facteurs de sécurité, pour estimer une dose ou exposition présentant un risque négligeable et acceptable pour l'homme. En revanche, pour les effets génotoxiques, le concept selon lequel toute lésion de l'ADN serait capable d'induire une mutation susceptible de conduire à la formation d'une tumeur et l'application du principe de précaution ont, jusqu'à présent, prévalu. Ainsi il n'existerait pas de dose en deçà de laquelle aucun effet génotoxique ne serait constaté. Par conséquent, l'évaluation du risque génotoxique est encore aujourd'hui essentiellement qualitative et les courbes dose-réponse sont le plus souvent extrapolées à zéro. Cependant ces dernières années, des données obtenues après exposition à de faibles doses ont montré des courbes effet-dose non linéaires, tout d'abord pour des produits dont la cible primaire est un autre composant cellulaire que l'ADN (par exemple le fuseau mitotique) et qui n'altèrent que secondairement l'ADN, mais aussi plus récemment pour des agents capables d'interagir directement avec l'ADN (par exemple les agents alkylants). Certains processus biologiques (détoxification, réparation de l'ADN, apoptose) contribuent à la protection de l'ADN et peuvent expliquer l'absence d'effets génotoxiques aux faibles doses. Pour mieux appréhender ces processus, il est nécessaire de tester de larges gammes de concentrations in vitro et de doses in vivo, en particulier des faibles concentrations ou doses. Si les dommages primaires de l'ADN sont considérés comme des marqueurs d'exposition utiles, leur mesure n'est pas recommandée pour les approches quantitatives et il est conseillé de privilégier les mutations stables et transmissibles. De même, plus de poids est généralement donné aux effets obtenus in vivo lorsque les données sont disponibles. Diverses méthodes statistiques sont en cours d'évaluation pour l'analyse de la forme des courbes effet-dose (linéaire ou non linéaire) et l'estimation des doses seuils ou sans effet génotoxique. La compréhension des mécanismes responsables de la non-linéarité des courbes effet-dose (par exemple phénomènes d'adaptation aux faibles doses, saturation des phénomènes de protection et réparation aux plus fortes doses) permet une meilleure appréciation du risque et l'identification de facteurs de risque (par exemple, la prise en compte des polymorphismes génétiques) dans le cas d'une extrapolation à l'homme. Ainsi, de nombreuses équipes et groupes de travail s'intéressent aujourd'hui non seulement aux aspects qualitatifs (absence ou présence d'effets génotoxiques), mais aussi aux aspects quantitatifs de l'évaluation du risque génotoxique pour l'interprétation des résultats obtenus in vitro et in vivo, et leur extrapolation à l'homme.
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